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毒液和埃迪迎来至暗时刻。一边是人类神秘组织的穷追猛打，一边是外星共生体大军入侵地球。他们一心同体，花式解锁海陆空作战新形态。面对两边的疯狂追捕，这对亡命搭档将被迫做出毁灭性的决定，为他们的最后一舞拉开帷幕。

影片以圣诞老人（代号：红色一号）被神秘绑架拉开序幕。事发后，北极安保主管不得已与全世界最臭名昭著的赏金猎人展开合作，他们寻遍全球、打遍天下，力求拯救圣诞节。

民国时期，千灯镇出现一位冻龄奇人柴胡，传闻他的体内有龙栖息。记者魏雨彤拍下奇人的照片，引发了她作为生物学家的父亲魏以山的注意。魏以山带领团队来到千灯镇找到柴胡，发现他痴傻不已，就以柴胡的妻子要挟他带领团队前往有龙传说的八百山，山中危机四伏，一场寻龙的冒险就此拉开帷幕......

因孙悟空导致修为尽失的罗睺星君自称无相作恶人间，被七大圣用元魂封印。少年尤喜为防无相卷土重来，找齐六大圣解印与无相一同封印的孙悟空，不料释放出了无相，尤喜最终化为金箍棒与七大圣联合消灭了无相。

神龙大侠阿宝（杰克·布莱克 配音）再度归来，要被师父（达斯汀·霍夫曼 配音）强行进阶修行。全新最强反派魅影妖后（维奥拉·戴维斯 配音）登场，神秘莫测的她可以幻化成每一个阿宝的昔日宿敌。此次阿宝又结识了小真（奥卡菲娜 配音）等新伙伴，并将一同开启这场冒险旅程。